自閉症的遺傳複雜性，遠比想像得高

當今社會自閉症越來越受到人們的關注。基於患病雙胞胎和家系的研究證據表明，自閉症譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)的發生確實具有遺傳性^[1]。因自閉症在家系中的再發風險高達12.9%-18.7%^[2]，研究者猜測，在一個有兩名（或更多）患有自閉症的孩子的多發家系中，這些兄弟姐妹之間也許有相同的易感基因^[3]。

到目前為止，通過微陣列（microarray）和外顯子組測序（exome-sequencing）技術，人們已經明確了超過100個自閉症易感基因^[4]，但這些研究工作主要基於單發家系的情況，並專注于基因組中的蛋白質編碼區。而非編碼RNA和大型拷貝數變異區域等因素在自閉症發病中的作用，目前並不清楚^[5]。因此，具有能夠檢測所有遺傳信息和突變情況的全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）技術，就成為了通過基因組學研究自閉症的最優平臺。

來自多倫多兒童醫院應用基因組學、遺傳學和基因組生物學研究中心等15個研究機構的斯蒂芬• W• 舍雷爾（Stephen W Scherer）等人，進行了有史以來最大規模的自閉症基因組學研究工作，並發現自閉症的遺傳性比人們之前所認為的更為複雜：那些患有自閉症的兄弟姐妹，常常帶有不同的自閉症相關基因。研究論文於今年1月26日，發表在《自然醫學》（Nature Medicine）上。

“在過去的十年中，越來越多的證據表明，導致自閉症的遺傳原因具有異質性。我們很難明確地指出，其中哪些基因是導致自閉症的主要因素。在這個研究結果中我們發現，即使是兄弟姐妹同時患有自閉症，所導致他們患病的因素也可能是不同的。” 在接受英國科學媒介中心（The Science Media Centre）的採訪時自閉症研究人員西蒙·華萊士（Simon Wallace）博士表示。

在研究中，研究者應用了全基因組測序技術和相關生物資訊學分析手段，對85個具有不同自閉症表型的多發家系進行了研究。華萊士指出“該研究工作的研究者們通過使用一項新的技術，為我們提供了一些具有兩名患有自閉症孩子家系全面、詳細的遺傳結構情況。”

英國自閉症協會自閉症知識與專業技能部主任裘蒂斯·布朗（Judith Brown）認為：“該研究調查了85個父母雙親及兩個患有自閉症孩子的家系並發現，其中有69.4%的兄弟姐妹，不共同攜帶那些通常與自閉症發生相關的基因突變。而當他們攜帶共同突變時，他們就會具有相似的自閉症表型。研究作者建議，即使父母有不止一個孩子患有自閉症，也有必要分析他們每個人的全基因組測序數據，這樣才能提供準確的結果。同時，該研究結果表明，自閉症患者之間存在著顯著的遺傳多樣性。這就再次說明：我們應把每個自閉症患者作為一個個體看待，針對性地給他們提供幫助，而不是以同樣的方式對待所有自閉症患者。

 研究者將研究工作所獲得的大量高品質資料公開，為其它研究團隊展開進一步的研究工作提供幫助。 布朗表示：“我們目前依然不明確是什麼因素導致了自閉症的發生，但該研究工作的研究作者們把他們高品質的資料提供給了研究團體，擴大了基因組庫資源，為之後的研究工作提供了支援”

研究論文在最後的討論部分提出，雖然研究工作收集並公開了大量的全基因組測序數據和分析結果，但要完全明確自閉症發生的相關遺傳因素，本研究所使用的樣本量還是相對較小了。華萊士說：“研究作者認為，他們詳細的分析結果，可能最終被用於自閉症的臨床檢測。但在此之前，還有很長的路要走，需要進一步的測試工作和更大樣本量的研究來增加本研究結果的可靠性。”同時，布朗也認為：“這是一項證據確鑿的研究，它為我們提供了關於遺傳在自閉症發生中所扮演角色的新知識。它雖是有報導以來該領域最大的全基因組測序研究工作，但它的樣本規模還是有些小了。”

參考文獻：

1.     Ronald, A. & Hoekstra, R.A. Autism spectrum disorders and autistic traits: a decade of new twin studies. Am. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 156B, 255–274 (2011).

2.     Sandin, S. et al. The familial risk of autism. J. Am. Med. Assoc. 311, 1770–1777 (2014).

3.     Toma, C. et al. Exome sequencing in multiplex autism families suggests a major role for heterozygous truncating mutations. Mol. Psychiatry 19, 784–790 (2014).

4.     Devlin, B. & Scherer, S.W. Genetic architecture in autism spectrum disorder. Curr. Opin. Genet. Dev. 22, 229–237 (2012).

5.     Pinto, D. et al. Convergence of genes and cellular pathways dysregulated in autism spectrum disorders. Am. J. Hum. Genet. 94, 677–694 (2014).